全世界に蔓延した新型コロナウイルス（COVID-19）の影響で，医療従事者が受けているプレッシャーは計り知れない。しかし，医療に従事する者は目の前に苦しんでいる患者さんたちがいれば，感染のリスクと闘いながらも日常診療を粛々と進めている。ステントの抗血栓療法のガイドラインも改定され，より良いアイディアを見つけるためには意見交換の場が欠かせない。学会やライブが軒並み延期・中止となっている現況，できることは何か。オンラインで行う意見交換は，非常に画期的な方法ではないだろうか。今回，高出血リスク（high bleeding risk：HBR）に焦点を当て，Web会議システムを使用した座談会が開催されたので紹介したい。

最新のJCS抗血栓療法ガイドライン　ARC-HBRと日本版HBR

上妻：

ステント留置後のDAPT継続期間について，添付文書の記載が「日本循環器学会のガイドラインを参照する」という文言に変更されました。日常臨床に与える影響力の大きさを考慮し，抗血栓療法に関するガイドライン（文献1）が急遽アップデートされています。

最大の変更点は，HBRかどうかを“その患者さんに対して抗血栓療法をどのぐらい続けるか”の最初の判断基準としたことです。また前回のガイドラインでは，経口抗凝固薬（oral anticoagulants：OAC）併用患者に対しては，まずOAC服用があってHBRの有無を考えていましたが，そもそもOAC服用＝HBRであるという矛盾が生じたことも背景にあります。OAC併用の場合は3剤の期間をなるべく短くするという形で別扱いにして，非OAC併用HBR患者に対しては1～3ヵ月DAPTを標準としました（図1）（文献1）。

さて，この一番の前提にあるHBRですが，今回の日本版HBR評価基準はARC-HBR（文献2）基準をベースに作成されています。ARC基準は納得のいく理にかなったものですが，皆さん，日本人では高齢の低体重・フレイル患者は出血しやすいという印象を持っていると思います。透析は，そもそもCKDがARC基準でもハイリスクとされていますが，末梢血管疾患（peripheral vascular disease：PVD）や心不全も，国内データを解析すると必ず入ってくる血栓リスクと同様に，出血リスクも高い因子です。

今回のガイドライン改定によって，皆さんのクリニカルプラクティスに何か変化はありましたか？

坂本：

われわれの施設では以前より，その前年に出されたエビデンスに基づいた当科独自の抗血栓療法を行ってきました。今回のガイドラインは，日常臨床に内容がずいぶん近付いた印象です。ただ，待機症例であれば基本的にAF，OAC服用症例に3剤併用は行いません。周術期もアスピリンはスキップし，最初からOAC＋クロピドグレルというプロトコルなのが少し違うところです。ガイドライン上3剤併用は2週間以内となっていますが，当科プロトコルではACSに関しては3剤を少なくとも1ヵ月としています。

坂田：

新しいガイドラインは日本人に適していて，これが将来的に使えれば，と思います。しかし，この日本版HBR基準に則った実際のデータは，まだありません。ARC-HBR基準に関してはすでにエビデンスが積み上がってきているので，われわれの施設では少しでもエビデンスが多いそちらを参考にしています。

村松：

国内外の短期DAPT エビデンスが反映された，非常に実用的なガイドラインだと思います。OAC に関しては当院でも議論があり，これまで初回外来受診までは3剤併用としていましたが，さまざまな意見のすり合せのためにも非常に今後の参考になります。またDAPT期間，特に血栓リスクに関しては，ACS と安定型狭心症は患者背景も含めて分けて考えるべきだと思います。一概に血栓リスクと言ってもその評価は難しいですが，ステント血栓症については留置時の手技である程度リスクを低減できる可能性があります。出血リスクと血栓リスクの双方が高い患者に対する標準化が今後の課題だと思います。

上妻：

安定冠動脈疾患に関しては，標準のDAPT期間が1～3ヵ月に短縮されています。そのうえで高虚血リスクの場合は12ヵ月でもよいし，さらに低出血リスクなら30ヵ月まで延長してもよいと，幅広く認める形になっています。HBRにはとにかく短いDAPTです。

虚血リスクに関しては，ステント血栓症リスクと動脈硬化性疾患の血栓リスクを分けて考える必要があるでしょう。ステント血栓症のみに特化して言えば，短期DAPTで問題なくなってきたかなとは思いますが，ACSのように血栓性イベントのリスクがステント血栓症とは無関係に高いという病態の人たちがいる。これは，DAPT期間とその後のSAPTの薬剤をどう選ぶかというところにもつながります。

今回のガイドラインでは，血栓リスクと出血リスクの両方とも高い，ACS＋HBRのような症例に対しては，SAPTはアスピリンではなくP2Y12にすべきだろうとしています（クラスⅡa）。これには，short DAPTでP2Y12を残すという臨床データが，昨年多く発表されたという背景があります。アスピリン残しにするか，P2Y12残しにするかは，血栓リスクが高いかどうかをよく意識して明確に差別化するべきだと思うのですが，皆さんはいかがですか？

坂本：

当院では単剤の場合，特段の理由がないかぎりアスピリンを切るというプロトコルを推奨しています。出血リスクが高いか低いか，血栓リスクが高いか低いかということになると，2×2で4通りのパターンが出てきますが，血栓も出血もリスクが高いという点が一番悩ましいところです。血栓に関してはPCIの手技次第でリスクを低減できるので，出血にターゲットを絞って，できるだけ短期間のDAPT，そしてより安全なクロピドグレルを残します。また，われわれは内科医ですから，出血リスクを減らすという意味では厳格な血圧のコントロール，酸分泌抑制薬も積極的に推奨しています。

坂田：

冠動脈疾患のみならず，下肢の閉塞性動脈硬化症などの合併症があれば積極的にクロピドグレルを残すなど，全身状態を判断しながらどちらを残すかを決めます。先程坂本先生からもありましたが，例えば脳出血や胃潰瘍出血の既往があれば，予防投与として降圧，血圧管理，あとは抗潰瘍剤やヘリコバクター・ピロリ除菌といったことも大事だと思っています。とにかく合併症，全身評価をしながら最終的に決めるという形をとっているので，アスピリンを残す場合もあります。

村松：

基本的にはアスピリンを中止してクロピドグレルを残しますが，問題はACS です。一般にプラスグレルをローディングして使うことが多いと思いますが，その後アスピリンを中止してプラスグレルの単剤投与を行うのは，今のところわれわれの地域では保険上難しいのが現状です。したがって，クロピドグレルへのスイッチのタイミングをどうするか，今後の調整が必要です。

リスクスコアの活用

上妻：

先程ARC-HBR，日本版HBRを話題にしましたが，血栓/出血リスクスコアは数多く存在していて，PRECISE-DAPTスコア（文献3），DAPTスコア（文献4），PARISスコア（文献5），CREDO-Kyotoリスクスコア（文献6）等がこのガイドラインでも取り上げられています。実際の臨床の場面で，こうしたスコアを使われることはありますか？

坂本：

日本では血栓リスクに関する明確なものがなかったため，われわれの施設ではSTOPDAPT-2試験（文献7）の除外基準にあたる症例を高血栓リスクとして扱っています。出血リスクに関してはPRECISE-DAPTスコアを用いてきましたが，去年から全面的にCREDO-Kyotoリスクスコアを採用しています。

坂田：

当院ではPCI全例で，出血リスクはPRECISE-DAPTスコア，血栓リスクはDAPTスコアを主治医に必ず計算してもらいます。ただ，いつも注意しなければいけないと思うのは，リスクスコアは各スタディ，RCTなどのサブ解析から作成されたものだということです。PRECISE-DAPTスコアは出血の点で良いリスクスコアになりますが，このスタディ自体はOAC服用や消化管出血の既往などがあるHBR患者が除外された母集団を対象としたものです。だとすれば，はたしてこのスコアリングをこれらのHBR患者に使っても良いのだろうか，という疑問が残ります。DAPTスコアも同様です。本来は，1年間出血も血栓症も起こらなかった母集団に対して使用すべきではないかと注意しながら，あくまでも参考として使うようにしています。

村松：

これまで参加していた研究の経緯もあり，当院では基本的にPRECISE-DAPT スコアを使用してきました。スコアリングによってDAPT 期間が3～6ヵ月，あるいは12 ヵ月以上と明確に分けられているところが他のスコアとの大きな違いだと思います。ただし，年齢や低体重，腎機能など個々の患者さんの背景にもよるので，あくまで参考という位置付けです。

上妻：

やはりPRECISE-DAPTスコアはそれなりのインパクトがあったようですが，普段からWebカリキュレーター（文献8）を使って入力する習慣はなかなか根付かないものです。そういった背景もあって，ARC-HBRは要素の有無だけでリスク判断できるよう作られていて，比較的シンプルにDAPT戦略が立てられる。アプリ（文献9）もあるので，皆さんがお持ちのスマホから今後は外来でも簡単に計算できて良い，という感じですね。

Onyx ONE Global試験（文献10）

上妻：

このARC-HBRは産官学の代表が集まってまとめられたコンセンサスで，LEADERS FREE試験（文献11）におけるHBRクライテリアがベースになっています。去年のTCT2019　late-breakingで発表されたOnyx ONE Global試験は，Resolute OnyxTM DESを用いた，HBR患者に対する1ヵ月DAPTを評価する初めてのDES対DES無作為化試験ですが，このLEADERS FREE試験プロトコルに準じているため，当然ながらARC-HBRのメジャークライテリアに合致した要素が幅広く盛り込まれた興味深い内容となっています（図2）。

主要エンドポイントは1年時の心臓死，心筋梗塞，ステント血栓症の複合イベント発生率で，血栓性のイベントをメインに評価しています。1ヵ月間のDAPT後はアスピリンまたはクロピドグレルによるSAPTを継続するというレジメンですが，結果的にアスピリン継続が約55％，クロピドグレルを主とするP2Y12継続が約45％でした。

注目すべきは，OAC服用患者がResolute OnyxTM DES群で38.5％と高い割合を占めていることです。CKD患者も14.3％含まれています。皆さんも，OACとCKDは非常に出血リスクが高いと実感されているのではないでしょうか。反対に，ACSが52.8％と半数以上，また糖尿病も38.7％と4割近くいて，血栓リスクも同様に高い患者が相当数含まれていることが分かります。1患者あたりのステント長も37mmを超えています。

主要エンドポイントの1年時結果は，Resolute OnyxTM DES群で17.1％と比較的高率でした（図3）。

皆さんはどのように評価されますか？

村松：

LEADERS FREE試験はBMSを対照としていましたが，Onyx ONE Global試験では最近のDES（DCS）が使用されているので解釈しやすく，より有用なデータだと思います。他のshort DAPT試験と比べると，どうしてもイベント発生率が高いように見えてしまいますが，比較的複雑な症例や病変が登録されているのがその理由の一つだと思います。また，MIの定義には3rd Universal Definition（文献12），SCAI（文献13），ARC-2（文献14）など複数の報告がありますが，特に周術期MIについてはそれが本当に臨床的意義のある，予後に関連するようなものかどうかという点にも注意する必要があります。

坂田：

最近，HBRトライアルと呼ばれるものがいろいろ出てきていますが，例えばSENIOR試験（文献15）を見ると，マイナークライテリアである年齢75歳以上だけでHBRと定義されています。STOPDAPT-2（文献7）試験はshort DAPTトライアルですが，HBR患者を対象としたものではありません。ARC-HBRでは，BARC（文献16） 3-5の出血率が1年で4.0％以上というのが標準的な定義であり，実際Onyx ONE Global試験では4.9％でした。一方で，LEADERS FREE（文献11）を除くこれまでのshort DAPT試験ではこの出血率が4％未満ですから，対象群の出血リスクはそれほど高くない試験だったことが分かると思います。

坂本：

Onyx ONE Global試験の良いところは，われわれの日常感覚に沿ったオールカマー試験だという点です。日常臨床で診ている患者コホートのバックグラウンドに近いのではないかと思います。こういうスタディを最終的にガイドラインに取り入れていくことになると，HBRでないとそのエビデンスが利用できないといった考え方も出てきますが，必ずしもHBRだけではなく広範に適応できる可能性がある。そうした解釈ができる結果が出されたことは，評価したいところです。

上妻：

先程村松先生がおっしゃっていた，3rd Universal Definition（文献12）をエンドポイントにしてよいのかという点に関連して，この試験における主要エンドポイントの発生率をドライブしていた周術期MI（トロポニン≥5xULN）は，死亡率が明らかに高いspontaneous MIとは違って，非MIと予後が変わらないというサブ解析の結果が得られています。以前は，PCIの周術期にトロポニンが上がると予後が悪いとされていましたが，皆さんはそういう実感はありますか？

村松：

まったくないですね。トロポニンは術後に大抵上がるので，その程度が問題です。感度の高いトロポニンに基づいた定義で良いのかという点については，以前より議論のあるところです。

トロポニンによる周術期のMI定義では，長期的に死亡を含めた大きなイベントに関連する閾値を見出さなければいけないと思うのですが，感覚的に一番近いのがSCAI定義（文献13）の≥70xULN で，明らかな側枝の閉塞やslow flowのようなケースに該当するレベルかと思います。

坂田：

確かに，トロポニンでは感度が高すぎてほぼ全てが微小循環障害とみなされますが，だからといって何か処置するということもない。もしかしたらそこが何か長期的な予後に関与するのかもしれないのですが，術直後はそれが明確ではないので，実際はCK-MBで判断することが多いです。

坂本：

われわれの施設は特に高感度トロポニンIを使っていることもあって，心不全があっても上昇したりしますから，トロポニンの上昇が予後を規定するという印象は持っておりません。

上妻：

スタディの解釈には定義の違いに注意する必要がありますね。

Onyx ONE Clear試験（文献17）

上妻：

日米共同で実施されたOnyx ONE Clear試験がACC.20　on demandで発表されました。Global試験のResolute OnyxTM DES群のうち，術後1ヵ月間のイベント回避とDAPT遵守という条件を“クリア”した症例と合わせて，1,769例を統合解析するというデザインです。Clear試験による追加症例はシングルアームの752例です。LEADERS FREE試験（文献11），SENIOR試験（文献15）およびZEUS試験（文献18）の結果から設定されたパフォーマンスゴールの心臓死/心筋梗塞9.7％をクリアしています（図4）。この結果を見て，率直な感想をお聞かせ願います。

村松：

患者背景はGlobal試験とほぼ同じなので，統合解析する条件としては良いと思いますが，MIを含め，結果には少しばらつきがあるように見えます。とはいえ，われわれにとってはやはり日本の患者さんが登録されているというところに意味があると思います。

坂田：

HBRクライテリアの患者分布もGlobal試験と同様なので，実臨床ではこういう割合で，これは再現性を持って示されているのだなという印象を持ちました。出血も4％ですから，HBRとして間違いのない背景のスタディになっているなと思います。

坂本：

Onyx ONE Clear試験には，われわれの施設も参加させていただきました。目標は正式な保険適用，1ヵ月DAPTの承認という中で，USとの共同によって効率の良いスタディができたのではないかと思います。

実臨床への応用

上妻：

実際にこういうエビデンスが出て，ガイドラインもドラスティックに変わってきましたが，皆様のご施設での実臨床がここ1，2年で変わったというところはありますか？

坂本：

それは如実に感じているところです。特に，日本人のリスクスコアが出てきたことと，オールカマーの環境でHBRのデータが出てきたことは大きいと感じています。

坂田：

そうですね。DESが登場した当初はステント血栓症ばかりがターゲットになっていましたが，実臨床ではほとんど血栓症を経験することがなくなりました。ここにきて出血が増えたわけではないと思いますが，相対的に出血リスクの重要性をこういったスタディが教えてくれたように感じます。大学の若い先生でもそうですが，皆が出血にフォーカスを当てて診るようになってきました。このようなエビデンスがきちんと示されることで，根拠を持ってステントを選択できるようになったと思います。

村松：

最近では高出血リスク（HBR）が流行語みたいになっていますよね。しかしそれは逆に，DESの有効性がかなりのレベルまで担保されてきたことの裏返しとも感じます。そうなりますと，PCIの成績を向上させるためには安全性の担保というところにより焦点が集まるわけで，複雑病変に対する手技以外に，抗血栓薬レジメンのコンビネーションや継続期間，どうやって高リスク患者さんを抽出するかというところにリサーチの方向が向いているのだろうと思います。

Onyx ONEは，われわれの目の前にいる現実に近い患者さんを集めて行われた研究であり，有用なデータです。また，このように日米あるいは世界で同時進行（Harmonization By Doing）で行う研究が増えれば，デバイスラグを最小限に新しい治療技術を導入できるという意味でも，この研究の意義はあると思います。

上妻：

現在の厳しい行動制限の中で，新しい試みとしてWebを使った座談会を行うことができました。今後，COVID-19と共生していくための一石を投じたように思います。本日はご参加いただき，ありがとうございました。

 

References

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■ リゾリュートオニキス添付文書より

術後の抗血小板療法については、日本循環器学会の「安定冠動脈疾患の血行再建ガイドライン」及び「急性冠症候群ガイドライン」等の最新の関連ガイドライン等を踏まえて適切に実施すること。なお、留置後1年を超えての重大な不具合である遅発性ステント血栓症が報告されていることから、出血等の副作用のリスクに留意しながら、患者の背景因子や病変部の解剖学的特徴等を十分考慮し、患者の状態に応じて定期的なフォローアップを行うとともに、抗血小板剤の投与期間延長の必要性を検討すること。また、抗凝固剤等との併用により出血のリスクが増大する可能性があるため、十分注意すること。（臨床試験において推奨されていた二剤抗血小板療法（DAPT）期間については、【臨床成績】の項参照）

販売名：リゾリュートオニキスコロナリーステントシステム
医療機器承認番号：22900BZX00186000
販売名：リゾリュートオニキスSVコロナリーステントシステム
医療機器承認番号：30100BZX00060000

 

日本メドトロニック株式会社

使用目的又は効果、警告・禁忌を含む使用上の注意等の情報につきましては製品の添付文書をご参照ください。

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